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2019.03.20 22:37:58

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冯 青(北京中医药大学) 我国经方常用药物在日本汉方医学中的用量探析（2012年）

通过对日本汉方 685 首处方进行研究，探讨了我国经方常用50味药（Top 50）在汉方临床的用量情况，包括用药频次、最小用量、最大用量、平均用量。日本汉方中使用频次排列前50味的药物有41味与Top 50相同。在Top 50中，超过 80%的药物在日本汉方临床的平均用量在 2～5 g，约有 33%的药物最小剂量不足 1 g/d，约 84%的药物最大剂量<10 g/d，超过50%的药物剂量差值≤5 g/d。

日本的“汉方医学”又称“和汉医学” ，其是以中国汉代建立起来的医学和方术为基础，故称之为“汉方医学”。日本医药专家将其定义为“日本化了的中国医学”。公元5世纪前后，中国医药经朝鲜半岛传入日本。以此为基础，日本民族经过总结长期同疾病作斗争的经验，创造了日本传统的医药学。那么究竟日本汉方医学的用药特点与我国经方用药特点有怎样的区别和联系,本文通过研究具有明确剂量的日本汉方处方685首，以期明确我国经方常用药物在日本汉方中的使用特点。

日本汉方资料来源 手工检索日文期刊《汉方の临床》（1990年1月—2012年8月） 、 《中医临床》（1994年1月—2012年8月） 、《汉方研究》（1990年1月—2012年8 月）和日文译著《汉方诊疗三十年》、《汉方临床治验精粹》 、《汉方辨证治疗学》，共检索到汉方处方823首。

我国经方药物选择 研究所选取的经方常用50味药物是国家“973”计划项目“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”的子课题“基于文献及临床经验挖掘的中医方药剂量理论研究”共同选择的研究对象，这50味药物是对《伤寒杂病论》方剂中所有药物出现的频次从高至低做排序之后的结果，选择了出现频次最高的前50味药物（简称Top50），并根据研究的实际用药情况略作调整，具体药物名称见表1。

在685首日本汉方处方中，来源于《伤寒论》 、《金匮要略》所载的经方约占 60%。一部分处方来自《外台秘要》 、《千金方》 、《和剂局方》 、《万病回春》等著作；另有一小部分为日本汉方医生的经验用方。这685首处方共用到药物232味，其中绝大多数药物亦是中国医生临床常用药物。本文重点针对这 232 味药物中的Top50进行研究。具体数据见表 1。表中最后一列标明了该药在总体232味药物中的排序情况，便于了解日本汉方医学的整体用药情况。

用药频次 由表 1 Top50用药频次排序及日本汉方整体232味药物用药频次排序中可以看出：（1）将Top50常用药物在汉方 685 首方剂中出现的频次由高到低进行排序， 其中出现频次超过100次的药物共有13种，分别是甘草、生姜、芍药、茯苓、桂枝、人参、当归、半夏、黄芩、白术、川芎、柴胡、附子。在《伤寒杂病论》中干姜、附子、麻黄、大黄等药性峻烈的药物较常用，而在日本汉方出现频次超过100次的13味药物中，除了附子药性峻烈之外，其他12 味药物大多药性平和，以补益气血为主，可以看出随着历史的变迁，日本汉方医生的用药特点有趋向于以补养药物为主的趋势，这和现代中医的临床用药规律相似。（2）Top50与日本汉方常用药物大部分相同。从表1可见，82%的Top50药物与日本汉方232 味药物频次排列前50位的药物相同。 只有9 味Top50药物排在232味药物的前 50 味之外，分别是瓜蒌、猪苓、贝母、防己、茵陈蒿、滑石、秦皮、射干和天花粉。这种情况，可能与日本汉方医生在使用经方时，喜好原方，很少加减变化的用药习惯有关。（3）日本汉方中排列第7位的大枣和第14位的陈皮， 用药频次也均在100次上， 可见日本汉方医生对这两味药也是喜爱有加。由于它们不在Top50之列， 因此表中没有予以分析。 另外，日本汉方中较为常用的药物如木香、红花、延胡索等，因均未在Top50中，故不做讨论。可以说明，经过近千年的发展，日本汉方医生在结合本国临床经验的基础上，用药已具有其自身特色。

药物用量分析

最小剂量 通过研究日本汉方中Top50的最小剂量可以发现，日本汉方中我国经方常用药物的使用剂量普遍偏小，其中有16味药物的最小剂量不足1g/d，约占33%。在纳入研究范围的50味药物中，仅有石膏（3g/d）的最小剂量大于2g/d。以两国医生均常用的一些药物为例：日本汉方医生使用甘草的最小用量仅为 0.4g/d，桂枝的最小用量为1g/d，芍药的最小用量1 g/d，茯苓的最小用量为1g/d，人参的最小用量为1g/d。这些常用药物的使用频次都在200 次以上，因此，统计结果足以代表日本汉方医生的普遍用药趋势，可以充分体现日本汉方用量小的特点。

最大剂量 由表1 可以看出最大使用剂量≥10g/d的药物共有8味，其中使用剂量最大的药物是石膏（20g/d） 。在《伤寒杂病论》中，石膏的最大剂量是1斤，按照东汉1两≈13.8g的折算比例计算， 石膏的最大剂量是220g， 是日本汉方最大剂量的11倍。除8味药物的最大剂量≥1g/d 外，其余42味药物的最大剂量均<10g/d，即约 84%的药物最大剂量<10 g/d。

剂量分布区间 由表1可以看出，剂量分布区间最大者为石膏，从2～20g/d，剂量差值为 18g/d；其次为芍药、茯苓、黄芪，都是从1～10g/d，剂量差值为9g/d。有两味药物（瓜蒌、猪苓）的剂量差值为 2g/d。在这50味药物中，有超过50%的药物剂量差值≤5g/d。从以上对于最小剂量、最大剂量和剂量区间的分析，可以看出日本汉方方剂中药物的用量明显偏小。很多药物与《伤寒杂病论》中药物用量范围几乎没有重叠。

平均剂量 Top50在日本汉方中的平均剂量 平均剂量可以较为客观地反映药物剂量。日本汉方中Top50的平均剂量分布在1.2～9.4g/d，剂量范围相差8.2g。 在日本汉方232味药物中平均剂量超过5g 的药物只有2味， 分别是石膏（9.4g/d）和芍药（6.4 g/d）。其余48味药物中平均剂量在4～5g 的药物共有9味， 平均剂量在3～3.9g的药物共有12味，平均剂量在2～2.9g 的药物共有20味，平均剂量小于2g的药物共有7味。可以看出，虽然日本汉方药物中平均剂量最高的石膏为9.4g/d，但是除了平均剂量大于5g和小于2g的9味药物外，超过80%的药物平均剂量在2～5g。

Top 50在经方中的平均剂量 新中国成立以来，对张仲景时期药物剂量的考证途径主要有以下几个方面：①东汉货币；②东汉衡器；③《汉书• 律历志》所载累黍之法；④水的比重；⑤黄金比重；⑥药物实测。在这些方法中，又以文物考古学的方法为主导，而且以文物考古学方法得出的结论较为权威。吴承洛在《中国度量衡史》中提出的观点是将刘复测得的“新莽嘉量”一两所得的新莽一两为14.1666g，与清代吴大澄考据新莽货币所得的一两等于13.6746g，二者相加取平均值得出新莽一两为13.9206g。这一观点在近现代中医界被广泛引用，如历版《方剂学》教材、《中药大辞典》 、《中医方剂大辞典》等权威著作均采用此算法。支持这一观点的医家也有很多，如中国中医科学院范吉平教授撰写的《经方剂量揭秘》一书，书中运用文献分析法与实验研究法以及结合目前中医临床处方用量调查对这一观点进行佐证，并建议目前临床应用经方时按照一两为13.9g 进行折算。另有王笑青、赵国强等采用累黍法测定1200粒黍子的质量，再乘以 2，得出的数值与13.92g 所差无几。本文亦采用此比例进行剂量折算，折算后的Top50在《伤寒杂病论》中的平均剂量见表1。Top50在《伤寒杂病论》中的平均剂量最小的是桔梗（14g），最大的是地黄（222g），大部分药物的平均剂量在30～50g。（3）将Top 50 在《伤寒杂病论》中的平均剂量与在日本汉方中的平均剂量进行比较分析可以发现，平均剂量比值最大的是地黄，达到65/1，其次是大黄34/1；比值最小的是桔梗、桃仁和猪苓，数值均是5/1。60%的药物平均剂量比值在10～15。由以上平均剂量比较情况不难看出，日本汉方医生施用中药的剂量比较统一，用量是普通较小的。

通过对日本汉方685首具有明确使用剂量的处方进行数据分析，主要探讨了我国经方常用 50味药物在日本汉方处方中的应用情况。通过分析可以得出以下结论：（1）我国经方常用50味药物中有82%的药物与日本汉方232味药物中频次排列前50位的药物相同，如甘草、桂枝、生姜、芍药等。亦有部分汉方的常用药物并非为我国经方常用50味药物，如陈皮、大枣、木香等。（2）在剂量方面，日本汉方医生的临床使用剂量明显偏小。对于日本汉方处方单味药的最小剂量、最大剂量、剂量分布区间、平均剂量的分析，可以充分显示日本汉方的小剂量特点。日本汉方医生处方的平均剂量相当于张仲景时期的1/10～1/15，大约相当于中国现代中医临床处方用量的1/3～1/5。（3）日本汉方处方中有超过 80%的药物的平均剂量在2～5g；约有 33%的药物最小剂量不足1g/日；约 84%的药物最大剂量＜10g/d；超过 50%的药物剂量差值≤5 g/d。

日本汉方医学小剂量的处方特点的出现与日本医家对经方本源剂量的考证结果有关。 他们普遍认为，经方1两为今1～1.6 g，如矢数道明在《临床应用汉方处方解说》中认为张仲景方按1两≈1.33g 折算。日本医家采用如此之小的折算标准，其文献依据是陶弘景在《本草经集注》中所言“十黍为一铢”的“神农秤”，其量值仅相当于汉秤“百黍为一铢”的十分之一。日本汉方医学的历史有1500 年的历史，一直是日本民族医疗保健的重要措施和方法， 其临床疗效应该是肯定的。然其临床用量大约仅相当于中国中药临床用量的1/3～1/5。由此不难思考一个问题：是中国的中药用量过大，还是日本汉方医学中药用量过小？然而， 近年来中国中医药界还出现了一种声音，就是中药临床用量偏小，在一定程度上影响了中医的临床疗效。而且，有资料表明，中国中医的中药临床用量有增大趋势。

刘永久 日本汉方制剂的剂型与制法（1992年）

日本汉方制剂的主要剂型有 煎剂、散剂、细粒剂，过日本12号目筛 颗粒剂，过日本13号 目筛片剂、丸剂、液剂。其中散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂,又有由生药粉末和浸膏制造的两种。

煎剂是汉方药局以及制药厂所调剂的,将每一日最包装成一袋进行销售,为了防止氧化和 微生物的作用 ,有时使用气密性的包装材料、脱氧剂和千燥剂等,以防止药物的氧化变质和芳香性成分的挥发。

在生药的粉碎方面,则根据生药成分对热的稳定程度、油脂成分的多少、芳香成分的含有与否、含水里的高低 、要求的粒度等诸条件选择粉碎机和制法。最理想的粉碎方法是冻结粉碎 ,但因其成本高而使用的不普遍。最普通的方法 ,是用捣击机粉碎。该法产生的粉碎热少、而且不产生风。其它 的粉碎机有高速粉碎机、锤式粉碎机和球磨机等。

在散剂的制造方面,值得一提的是混合方法。含多量挥发油的生药粉末,在贮存过程中形成球粒,因此很难混合均匀。在这种情况下,螺旋叶片式混合机比“V”型和锥型混合机的混合效果好。为 了提高后两种混合机的混合效果 ,采用 了混合机中放橡胶球的办法。

浸膏散剂,一般是流浸育和浸膏的倍散。制其倍散,重要的是选择添加剂。通常所使用的添加剂,有糊精、乳搪、微 晶纤维素和淀粉等。对颜色重的浸膏末,以使用粒度细的添加剂为好。

液剂,是将提取液浓缩到适于一次服用的量 ,分装出售。对其制造上要注意均一性,防止沉淀析出 ,并添加保存剂、矫味剂。为防止沉淀析出,一般是使用明胶、酪蛋白、CMC (致甲基纤维素 )、PV P( 聚乙烯毗咯烷酮 )、阿拉伯树胶等制成悬浊剂。

片剂,有生药浸膏片和生药粉末片两种。打片的方法有直接打片法和间接打片法,间接打片法又分湿式打片和干式打片法两种。制造生药粉末片 ,比较重要的一点是选择添加剂。原因是汉方处方量大,加添加剂的 比例受到限制。并且生药粉末的粘合力与流动性均差。日本使用 的粘合剂主要有PVP、MC、HP ( C轻丙基纤维素 )、特轻质合成硅酸铝、偏硅铝酸镁、微晶纤维素和HPS 等。根据其不同的添加方法,选择不同的粘合剂。在润滑剂的使用上,因生药多含有挥发油和油脂成分等 ,所以,少且的润滑剂就可以起到润滑的作用。常用的润滑剂为硬脂酸镁。

细粒剂与颗粒剂的制造方法 ,有干式、湿式和直接造粒法三种。生药粉末的干式造粒法 ,是在配合粉末中加适当的添加剂(干粘合剂、赋形剂、润滑剂)混合、加压成形,再经整粒工程得到颗粒或细粒。此法制得的颗粒比湿式造粒法制得的颗粒大。为此,整粒工程显得尤为重要。整粒,一般用两种整粒机或同一整粒机增加级数,逐步整到符合要求的粒度。如一步整粒,则收率差。该法的优点:①因不使用溶媒而无须干燥工程,故能防止热对主成分的影响和芳香成分 的挥发。②节约 了溶媒。3 工程数少。节约湿润和千燥的成本。

汉方浸膏的细粒剂与颗粒剂,甫干法制造者不多,其原因是汉方浸膏的干式造粒法不具有生药粉·末干法造粒的优点。

生药粉末的湿法造粒,因生药粉末的物理性质复杂,所以探讨其设备、制造方法和 制造条件是必要的。要对影响练合(制钦材)、造粒的诸因素,如粉末的物理性质、溶媒及粘合剂的种类和数量、粘合剂的使用浓度等进行综合判断。造粒的机械有挤出造粒机、高速切碎机等。湿粒的干燥,所使 用的机械一般为通气式干燥机、平行流干燥机和减压干燥机。减压干燥时的真空度,一般为20~ 100mmHg。整粒的机械有振荡器和滚筒式成粒器,也用造粒机进行整粒。

汉方浸膏湿法造粒,其制造方法与生药粉末的湿法造粒基本相似。因使用汉方浸膏造粒,故有其特点。因为汉方浸膏中含有多量的粘液质、多糖等物质,所以,常以浸膏本身为粘合剂。在使用浸膏末的情况下 ,将浸膏末与添加剂混匀后,用90% 乙醉湿润。在使用流浸膏的情况下,流浸膏与添加剂直接混合,需要湿润的,则使流浸膏与湿润剂溶液均匀混合后,再与添加剂混合。需要注意的是,用乙醇湿润 ,浸膏成分有时可能析出。

直接造粒法 ,是由湿法造粒演变而来的。该法的特点是 练合、造粒、干燥三道工序同时进行 ,通过确定喷雾量 、喷雾时间、风量、温度等条件 ,就能自动化。并且,制细粒的收率,比其它方法均高。一该法因用大量热风 ,故含挥发油的生药可能会有所损失。

汉方浸膏的另一种直接造粒法，是离心造粒法。该法的原理是 ,以白砂糖为颗粒的核,先置于回形容器里。圆形容器的底高速旋转时 ,白砂糖即在容器 的周围旋转。在这种状态下,把提取液喷雾,,接着用鼓风机吹入热风进行干燥。如此下去 ,就产生了球形的颗粒( 或细粒)。该法的优点,汉方浸膏( 提取液 )可不经处理直接使用。不论是制颗粒或细粒,收率均高,且粒度匀整。缺点是处理能力小,一次造粒所用的时间也较长。

丸剂,是按照汉方处方称量各味生药,进行制粉、混合、湿润、制丸。重量通常是80 ~ 200mg其制造方法有转动式造粒法、离心造粒法和液中滴下式造粒法 (滴丸 )。素丸制成后,为 防止丸粒的相互粘着、水份蒸发、生霉,通常用滑石、淀粉等物质包衣。

余练康 日本汉方制剂生产工艺现状

日本汉方医药中 ,干制颖粒剂在汉方剂型中占有主要地位，本文以颗粒剂生产制备工艺为主线 ,重点介绍日本汉方制剂的一些先进的有特色的技术和方法。

一、提取、浓缩生产工艺 从表面上看,日本汉方制剂在药材的前处理、提取、过滤、浓缩阶段 ,与我国中药生产制备工艺差别不大 ,只是在生产设备和控制手段上的先进与落后之差。实际上 ,日本厚生省在汉方制剂的提取、过滤、浓缩生产工艺中,无论是申报新药,还是在生产管理上 ,对以下各种项 目,都要求上报科学实验数据。

1、提取溶剂和数量 一般而言 ,用全生药量的2 0 倍水量 ,旧 本汉方制剂一般都用水作溶媒 ,而不用醇来提取 )

2、生药提取次数 原则上只提一次 ;

3、生药加工规格的大小,投料量的多少,生药混合的顺序,升温的速度 ,提取的温度 ,过滤的材料和方式等 。

药材的前处理工作 ,生药鉴定、质量检溅,按其品种、规格进行剪裁加工,清洁整齐,包装规范化 ,低温贮存等由专门的生药加工厂完成。而汉方制剂工厂可将这些生药直接称量进行提取加工。其生药提取工艺一般是采用封闭式的大型不锈钢提取罐,外加加热的套管 ,并备有搅拌装置。提取液的过滤 ,主要还是采用离心机分离和压榨式过滤机分离。重点介绍一种卧式连续离心分离机 ,其主体部分是一个高速旋转的锥形转筒,中间安装有螺旋片,锥筒小端分离出固体沉淀物,锥筒大端分离出澄清的提取液。由于此设备具有密闭化、管道化、连续化的特点,很值得推广应用。

日本汉方制剂工厂GMP意识很强。从制药原料进入工厂开始 ,就象在一个密闭的大型隧道的洁净环境中进行全部作业 ,一直到包装完毕的合格药品出来 ,才结束这个隧道化作业。他们把最先进的电脑技术、化工技术、自动化技术都应用在制药设备中,基本上实现了在密闭环境中,通过管道化输送 ,进行自动化连续生产 ,保证了产品质量的稳定 ,又实现了高效率。

在浸膏制备过程中,很注意加强生药成分的动态研究。尤其注意以下几个方面的问题:热水 中有效成分的溶出度间题 ,提取过程中检出有效成分及在残 渣中的再吸附方面的问题 ;在水蒸气蒸馏过程中,有效成分的挥散问题 ,加热及水溶液中有效成分的分解问题 ,生药成分相互间的化学反应问题。

干燥浸膏的制备技术

在日本汉方制剂领域 ,有一个特别引人注目的专用术语 Extract。日本厚生省官方的翻译文件的中文译为:浸膏,即提取物。日本汉方制剂中 ,主要指浓浸膏干燥品。

日本原生省在《1985年药审二第120通知 (关于如何对待医疗用汉方浸膏制剂的问题) 》通知下达后 ,实际上已经把浸膏和产品提到了同等重要地位。在申请厚生省批准汉方制剂生产及进口时,浸膏和产品(要与标准汤剂处方相同)一样,要提供全套规格试脸的技术资料。

干燥浸膏的制备 ,这是我们中药制剂行业普遍感到棘手的难关。若获得了稳定的干燥浸膏 ,首先就在下一步的制剂工艺上,奠定了最佳物质基础,可以选择多种工艺进行制粒 ,更重要的是 ,这种质量指标稳定、规格统一的半成品,可以同产品一样,同步进行各种规格检测控制 ,确保产品质量的稳定可靠。这就是日本厚生省强调浸膏规格指标的根源 ,也是日本汉方制剂的可取之处。

目前 ,日方汉方制剂工厂主要采用喷雾干燥和冷冻干燥两大技术来制备干燥浸膏。而用得最多的是喷雾干燥。占日本汉方制剂市场产量70~ 80% 的日本最大的汉方制药公司津村顺天堂 (株),它生产的汉方制剂主是通过喷雾干燥方法制备干燥浸膏,再进行制剂过程。此法是在高温的气流中将溶液喷雾成微细的液滴,进行瞬间干燥的方法。它能够直接从溶液得到微粉末 ,对热敏感的成分也能稳定的干燥。此法成本费用低,适应于大规模生产的先进特征 ,成为了日本汉方制剂的一个代表性技术。但是 ,对于含有大黄、麻黄类成分的浸膏,因高温会降低其指标成分的含量 ,影响药效 ,是此法的局限性。

技术要求最高的要推冻结干燥。日本汉方制剂生产历史悠久 ,著名的小太郎汉方制药(株) 的主要汉方制剂都采用此法获得干燥浸膏。此法细分为预备冻结、高真空冻结干燥两个阶段。将提取液经真空浓缩至比重1.1一1.2时 ,放入特制的塑料盘中 ,每盘盛4~ 5L 装车,每车40盘 ,两车装一室。在预备冷冻室中,于极低温度 (一5 0℃ )、高真空 ( 0.0 1kpa) 条件下 ,经24小时干燥,然后再送进冻结干燥室中 ,略加温 ,真空驱除水份 ,便可得到干燥浸膏。这样低温制得的浸膏,有效成分得到比较充分的保护 ,不受破坏。加之无生产损失,收率高 ,是较理想状态的生产方法。一些高粘度浸膏 ,还有一些残存的异味等 ,也影响了此法的广泛应用。

日本汉方制剂最新的传动带式连续真空干燥装置，其外形象一个较长的卧式贮罐 ,也可形象地描绘为隧道式真空干燥系统更为直观。浓稠浸膏输入设备的原料联管,均匀地分布在传动带上 ,首先进入蒸汽加热区域 ,使浸膏泡沫化 ,形成多孔状 ,迅速使水分蒸发。然后传动到温水加热区域 ,使水分继续蒸发 ,浸膏开始降温。最后传动到冷却区域 ,使干燥浸膏形成板块状。设备的尾部安装了干燥浸膏的粉碎加工装置。不同组分的浸膏进入该装置 ,一般仅需5~ 40分钟即可完成干燥粉末化浸膏过程。该设备的优越性为:可以处理喷雾干燥方法感到困难的高浓度,高粘度浸膏,时间短,效率高,以蒸汽为能源,成本低 ;适用范围广,医药品、食品、化妆品均可 ,获得的干燥物溶解性好 ,管道密闭连续作业 ,防止污染 ,自动输送原料、输出干燥粉末 ,全过程可实现自动化微机控制。

颗粒成型的基本技术

日本汉方制剂的大部分剂型 ,如颗粒剂、片剂、胶囊剂等都要经过颗粒成型阶段。按照日本东京医药品工业协会的分类 ,造粒法归为押出造粒法 (湿法制粒 ) ,破碎造粒法 ;转动造粒法 ,流动层造粒法 (一步制粒) 和干式破碎造粒法。湿法制粒是我国中成药制粒应用范围最广、技术最成熟的方法 ,一步制粒法已有不少专门论著。

干式破碎造粒法 (干法制粒 ) 是将干燥浸膏粉末均匀混入赋形剂 ,也可直接利用流动层造粒法制得的干燥品不加辅料 ,干压成型的方法。干压设备的原理是 ,通过两个液压压辊,在10 MPa左右的压力下 ,将干燥物压制加工成板块状;然后又通过两个架碎辊把板块状物切割成条状 ;最后再通过象粉碎机叶片一样的旋转轮加工成均匀的颗粒。即压缩成形、架碎、整粒一次完成的三段式干压制粒的全过程。在两个压辊中,为了防止高压产生高温 ,有的还进行了通水冷却。有的配套在设备内,制成颗粒后 ,马上输入自动筛分系统 ,将粒度不合格的粗粉、细粉重新再输入干压系统 ,再次干压加工 ,最后使合格颗粒收率大大提高。

干法制粒具有以下特征:通过一个物理工程获得了制剂的稳定效果 ,工艺简单明了,收率较高,不受溶媒、热等的影响 ;干压制得的颗粒,崩解、溶出性能好;干法制得的颗粒,在服用时可以掩盖一些生药成分的异味,为患者所接受 ,干压后 ,固体颗粒颜色变浅 ,色泽均匀、稳定美观;颗粒紧密 ,表面积小 ,不易吸潮 ,便于贮存,利于包装 ,干法制粒系统可以密闭形成生产流水线,减少了制粒的粉尘和污染。为自动化控制和GMP管理莫定了基础。

包装技术现代化

药品包装必须保证药品不被污染、氧化、吸潮、变质外 ,它还具有使医生、患者产生信任感的潜在功能。一个疗效确切、货真价实 ,用科学方法生产出的优质药品 ,必定会使用质量最好的包装材料、包装技术和最先进的包装设备来实现最佳包装。汉方制剂来源于天然生药,保存过程中最容易吸潮、发霉、长虫、变质。因此 ,采用了真空包装 ,广泛应用在日本汉方制剂的原料、生产、流通领域。药材 (主要靠进 口 ) 一般都使用统一规格的包装材料用真空包装技术加工出厂,提供给制剂工厂。汉方制剂工厂完成制粒成型后的汉方药,也广泛使用真空包装的全套自动化装置来完成。这种装置 ,从输送物料到成品捆扎完毕 ,实现了连续自动化。输送物料进入包装机,一般都使用真空或气压式的 自动供给机。包装机核心部分是自动充填 (或液体自动计量 ),显著特点是在包装运转中,可以根据物料的比重或体积变化进行准确装置调节 ,从而确保装料量的准确性。包装好的产品还要通过自动计量机,自动检出由于偶然因素所导致的装量不合格品。最后输入按规格设计的捆扎打包工序。有 的包装系统中还安装了自动金属检出机 ,在产品中混入铁屑类重金属异物 ,也会自动被淘汰出来。在充填装置中,一般都要抽去包装袋中的空气,有的还要注入隋性气体,确保药品质量的稳定不变质。包装能力一般为每分钟 50 ~ 60 包 (个 ),根据制剂工厂的需要 ,不同的产品,可设计为一次同步充填完成 2~ 10 包 (个 ),其产量可提高 2 ~ 10 倍 ,一台关键设备可以完成多台设备的工作量。有的包装系统上 ,一直到放说明书、贴标笺、加盖、装箱、捆扎全部实现连续自动化生产。而且在包装线上 ,每一个操作都有自动监测手段 ,不合格的产品马上被挑在一边 ,少装、漏装、甚至连说明书未放也能自动拣出来。现代化工业的大生产、高效率、自动化在汉方制剂的包装工序上也获得了充分的体现。

日本汉方制剂工厂在包装规格的设计上、完全从医生、患者的治疗效果、服用方便上来考虑。颗粒剂往往是一连三包 ,45包为一盒 ,一连三包为一日量 ,一盒 45包为半月服用量。许多片剂是48片一瓶 ,正好是 8天的服用量。胶囊剂是40 粒一板,恰为10天的服用量。

周瑜 日本汉方浸膏制剂的制造与品质管理(2012年)

从原料药材的确保及保存管理、制备设备选择、制备工艺管理、品质管理和卫生管理标准等方面，介绍了日本汉方浸膏制剂的品质管理系统。由于浸膏制剂成分复杂，且不确定，须把握其特殊性质，开发出能综合评价的品质评价法。这也将是我国今后中成药的研究课题之一。

日本的东洋医学，是指在日本发展起来的日本化了的中国传统医学。汉方药则是在其理论指导下应用的药物，在其发展过程中已形成独自的体系。日本汉方药与中药属于同根同源。日本从1960年起，用了约15年的时间完成了汉方药的规范化、标准化，大大提高了汉方药制剂的质量，汉方药制剂的生产得到了很大的发展。根据日经医学社的调查，临床上使用汉方药治疗的医生从 2008 年的83.5％增至2010 年的86％ 。汉方药制剂也从原来的“一般用汉方药制剂 (OTC)” 发展到 “医疗用汉方药制剂” 。1976年，日本厚生省 ( 卫生部 ) 制定了汉方药医疗保险适用制度，允许在“国民健康保险”中支付有关费用，汉方药产业随之得到迅猛发展，并开始进入国际市场。截至 2011 年 9 月1日，已有 75 家汉方药制剂的生产厂家成为日本汉方药制剂协会的会员 ，汉方制剂产值由1976年的9558百万円增至 2009年的138495百万円（计算方式有争议）。

日本汉方药制剂对内服制剂提出“标准汤剂”的概念。要求制定标准汤剂的化学基准与生物学基准，提供中间体(浸膏)及成品(最终制剂)的生产工艺过程，以及在化学、生物学上与标准汤剂具有统一性的研究资料，确保在化学(指标成分)及生物学 ( 药理作用 ) 上与标准汤剂具有同一性。

日本汉方与我国传统中药的用法相同，多为汤剂。制备汤剂既耗时，又因煎药方法的差异而使品质不稳定，且制备好的汤剂不能长时间保存，服用不便。日本通过制成汉方浸膏制剂来解决上述不足。至 2010年4月1日，一般用汉方制剂(OTC)有 236 个处方；到目前为止，医疗用汉方制剂约150个处方 。数量逐年增加，其制造技术、分析技术也得到迅速发展。1987 年实施药品 GMP 标准时，汉方制药业以企业自主标准的形式公开了《有关医疗用汉方浸膏制剂的制造管理及其品质管理的标准》。

汉方浸膏制剂的制造工艺

汉方浸膏制剂的1个处方需定量测定2个以上指标成分，为确保浸膏粉末及最终汉方浸膏制剂与标准汤剂具有相同品质，还须对其制造条件、制造设备进行必要的验证。制造工艺流程见图1。

汉方浸膏制剂的影响因素

浸膏粉末的制备工艺与制剂工艺有很大区别，影响浸膏粉末质量的因素见表1。

浸膏粉末制造工艺

提取工艺 ：提取条件的设定在确保与标准汤剂的品质同等性上是非常重要的。如麻黄汤浸膏，因溶剂比与提取时间的不同，浸膏粉末中的成分含量也不同，且浸膏量与指标成分含量并不成正比 。

分离工艺：此工艺是将提取液与药渣分离。提取液中成分复杂，且各成分极性、分子量不尽相同，须依据各成分的特性设定分离条件。一般用离心分离。根据分离方式、供给液温度的不同，成分含量也不同。供给液温度低，提取液中的成分因溶解度降低而沉淀并被药渣吸附，造成提取液中成分含量的降低，所以趁热分离是基本条件。

浓缩工艺：浓缩工艺会影响后续干燥的效率，

应尽量采用低温和较短的时间。汉方浸膏一般采用低温真空浓缩。

干燥工艺：此工艺是把浓缩液制成干燥浸膏粉末。有喷雾干燥法和冷冻干燥法。冷冻干燥法有许多优点，但干燥时间长，不能大量处理。而喷雾干燥则能在短时间内大量处理，适合工业化生产；且能将浓缩液在高温气流中喷雾成微细的液滴，瞬间气化干燥，对成分几无影响。需针对处方特性，合理控制浓缩液的浓度、物性、液滴大小。另外，浸膏粉末的黏着性强，会因黏附在干燥器内壁而造成浸膏粉末回收率下降，而且长时间暴露在高温中也会造成成分的分解。所以如何防止浸膏粉末在干燥器内壁面的黏附，是在干燥器设计和干燥条件设定时必须考虑的。

制剂制备工艺

对浸膏粉末应尽量采用简单的制剂制备工艺(不加热，不使用溶媒)。干法制粒完全不采用水和有机溶剂，也无需加热干燥，对含有对热不稳定成分的汉方浸膏制剂最合适。

汉方浸膏粉末的特性：一日服用量较多；吸湿性强； 颗粒粒径小(20～30 m)； 飞散性强； 易结块、流动性差 ；有中药气味。

制备制剂时需注意：采用成分变化少的制法；防湿性；崩解性、溶出性；选择易服用剂型；调剂型 ( 飞散少的制剂 ) ；适应药房调剂使用。

汉方浸膏制剂的试验项目

汉方浸膏制剂的试验项目和方法需按文献要求进行。试验项目见表 2。

汉方浸膏制剂定量的主要指标成分见表3。

汉方浸膏制剂的品质保证

汉方浸膏制剂的有效成分不确定，且原料是天然药材。为确保汉方浸膏制剂的品质，有必要结合汉方浸膏制剂的特殊性进行制备管理和品质管理。为此，从原料药材的确保到制备管理、品质管理的全过程作为管理标准，企业依据企业自主标准制定了《医疗用汉方浸膏制剂的制造管理以及品质管理的标准》。

药材

对汉方浸膏制剂的制备，从提取到干燥只要有具备现代化制造设备和工艺的控制技术，就有可能做到均一、稳定生产。制剂工艺也是如此。因而如何确保原料药材的品质是关键。同时，由于药材是天然产品，为了防止污染，制备工艺中的卫生学管理也非常重要。 表4列出了一些药材品质的有关事项。药材的保存也很重要。影响药材品质的因素有温度、湿度、光线，且药材含有各类性质不同的化合物，也会因微生物、昆虫等因素导致变质。所以药材保存时应注意：切片或粉末比完整药材更易变质，因此宜以药材完整形态保管，使用前再加工； 应在低温、低湿度、阴凉处保存，并注意防虫、防霉变。

药材防止微生物污染的对策

汉方浸膏制剂的微生物污染包括原料药材的污染(一次污染)和制备过程中的污染(二次污染)。其中二次污染是可以预防的。二次污染的原因主要有：设备清洗不完善；工艺用水被污染；作业场内空气中存在浮游菌；工艺检查器具、操作人员身上的附着菌。通过采用可密闭的全封闭设备、选用卫生式样的设备和管件、采用不引起交叉污染的清洗方式等手段来预防二次污染。对卫生式样设备和管件的要求为：内部表面光滑，内部结构不滞留液体，易清洁，可保持卫生状态，材质耐腐蚀。为达到上述硬件条件防止微生物污染的效果，软件上的管理也很重要，即遵守卫生管理标准(表5)，防止人为失误，应对操作人员进行教育和培训。

汉方浸膏制剂品质的综合管理

日本汉方浸膏制剂的品质，是在确保标准汤剂的品质及其设计的前提下，以稳定的制造设备、工艺技术为基础，按原料药材的确保、药材保存管理、制备设备、制备工艺管理、品质管理、卫生管理标准等的汉方GMP 综合管理系统来确保的。

目前根据指标成分为主的品质评价正在实施中，对成分构成复杂，且不确定的浸膏制剂，仅靠指标成分的品质评价是不完全的。日本先进的汉方浸膏制剂的制造技术与全过程的品质管理，对我国开发传统的中药处方制剂有借鉴和推动作用。应该通过临床再评价试验，科学地证明浸膏制剂的有效性，并通过各种药理试验，阐明作用机制和有效成分等。由此建立国家中成药生产资源公共服务平台，以避免中药材资源的浪费；制定中药材低温干燥的仓储物流配送条件规定，以保证品质等。其次从政府到企业要吸收日本汉方浸膏制剂品质管理体系的长处。重视临床的安全性评价，以排除潜在的不良反应。工艺流程与设备的优化选择也是中药生产的关键，可由此提高有效成分的提取率和药用植物的利用率，及提高药物吸收率和生物利用度。先进的中药浸膏制剂制药工厂实现了现代中药连续动态提取生产线，可推动我国中药生产朝着现代化、连续化和规模化发展，保护中药材中的有效成分和挥发性成分，提高制剂有效成分含量，减少用药量。从而达到提高产品质量、降低成本和药价，及环保、节约资源的目的。

李艳 中药标准汤剂的研究与思考(2018年)

中药汤剂具组方及用法、用量可随实际情况灵活变化的特点，经过几千年的应用，仍为目前中医最常用的剂型。但缺乏对中药“汤剂”的质量品质内涵的研究，有学者提出“标准汤剂”这一概念。中药标准汤剂作为一种标准物质和标准体系，不仅确保临床用药的疗效，还可用于标化衡量临床用药的其他剂型。从影响汤剂“标准”因素综合分析探讨，规范煎煮过程，确保临床用药的准确性和疗效的一致性，也为配方颗粒、经典名方、中药复方等研究提供参考。

标准汤剂的概念

2016年8月国家药典委员会在《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》和2017年10 月原国家食品药品监督管理总局在《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》分别提出了“标准汤剂”的概念，即标准汤剂是在中医药理论指导下，按照临床汤剂煎煮流程的规范化操作，固液分离，经适当浓缩的方法干燥制得；以古代医籍中记载的经典名方制备方法为依据制备的浓缩浸膏或冻干品。这两个概念类似，标准汤剂是作为参照物的作用。另有学者提出了中药饮片标准汤剂，即以中医理论为指导、临床应用为基础，参考现代提取方法，经标准化工艺制备的单味中药饮片水煎剂。日本汉方药对内服制剂提出了标准汤剂的概念，要求制定标准汤剂化学与生物学的基准。对于中间体及成品应提供化学、生物学上与标准汤剂具有统一性的研究资料，确保化学成分及药效作用与标准汤剂具有一致性。标准汤剂中的“标准”主要涵盖了中药材的来源、提取工艺的统一性及质控的严谨性等。

标准汤剂对中药质量的要求

中药材的来源

“药材好，药才好”，中药材作为饮片的源头，品质受产地、土质、气候、生长年限、采收时节、栽培技术、基原、品种等影响，很大程度上决定了中药汤剂的疗效。标准汤剂中的中药材要有代表性，应符合现行版《中国药典》的要求，品种要覆盖到拟上市道地区及主产地，每个产地中药材采集不少于3批，从产地环境条件、质量水平等方面对代表样品进行合理评价，应收集至少15批以上中药材样品，依法制成饮片，进而制备标准汤剂。中药原生态种植具有一定的地域性、生态性、安全性等，提高栽培药材的质量，保证临床的稳定性和有效性，可推广生态种植。

中药饮片的炮制

《全国中药饮片炮制规范》与《中国药典》是中药炮制的国家法定标准，应按法定标准进行炮制，由于我国实际情况，部分还未被现行版国家法定标准收载却也在临床大规模使用，可按各省（市）中药饮片炮制规范执行。对炮制判别有主观因素在内，一般描述毒性中药如半夏、川乌、附子等炮制终点是“口尝微有麻舌感”，这有很大的人为因素，因不同人对气味的敏感程度不同，同时长时间操作会造成人体嗅觉感官的疲劳，对气味产生适应性而错误判断炮制终点。在集饮片科研成果之大乘的基础上，应制定规范统一的饮片炮制国家标准，保证中药产品的安全性和有效性。

中药标准汤剂的研制及用法

标准汤剂作为满足临床治疗需要的标准，不是以指标成分最大溶出度为核心的最佳制备工艺，而应最大程度地接近临床。应分析影响汤剂的“标准”因素，如器皿、煎煮前处理、浸泡、加水量、次数等。

国外标准汤剂的制备方法

日本“标准汤剂”的制备方法是称取相当于日剂量（约20g）的标准药材，粉碎，加20倍量的水（约400 mL） ，煎煮 30min 以上，浓缩至原体积的一半（约 200mL） ，趁热滤过，制得标准汤剂。

中药标准汤剂的制备

针对医生开具的中药处方，获得标准的中药饮片后，按照煎药的步骤进行。在充分研究古今文献的基础上，考虑中药药性、药用部位、质地等因素，参照卫生部、国家中医药管理局《医疗机构中药煎药室管理规范》国中医药发2009〕3号文，给出的前处理方法、煎煮次数、加水量、煎煮时间等相关参数进行综合参考，制备中药标准汤剂。

煎药器具的选择

中药汤剂的质量与煎药器具密切相关。古时大都选择砂锅、陶瓷器具，因其传热均匀缓慢，不易发生化学反应。忌用铁器，一是铁器极易与含有鞣质的中药发生化学变化，产生副作用；二是铁器煎煮后药液中含铁绣味，服药时易引起恶心呕吐。有报道传统煎药法制备的清热除湿汤质量优于煎药机制备的汤剂质量。煎药器具优先选择砂锅和搪瓷器。

煎煮前处理

待煎饮片符合临床汤剂的规格外，按中药调剂“逢壳必捣，逢籽必破”及先煎、后下、另煎、烊化、包煎、煎汤代水等对饮片进行必要的处理并制定统一的标准。日本“标准汤剂”把药材粉碎，《温病条辨》中对银翘散用法的记载 “上杵为散……香气大出，即取服，勿过煎。肺药取其轻清，过煎则味厚入中焦矣”，可知中药入药前需粉碎，且煎煮时间不宜过长。因此，中药材是否粉碎有待进一步探索。

煎药的浸泡时间和加水量

煎药所用水应符合国家卫生标准的饮用水。待煎中药应根据其质地先浸泡，时间一般不少于30 min，但没有上限。质地疏松的中药，如花、叶、细茎等，浸泡 0.5 h 即可；坚硬的中药，如块根、根茎、 种子、 果实等，应浸泡1 h；矿物、动物、介壳类的药材浸泡时间可适当延长。注意药材浸泡时间不宜过久，以防变质，尤其在夏季。开始煎药时用水量一般以浸没药面2～5 cm为宜， 对煎煮时间较长的中药材应适当酌量加水。可统一制定的浸泡时间标准和加水量。李知行报道了中药煎煮用水量的控制公式，即第一煎加水量＝日服方中各药物总量＋150＋服用量 （成人服用量一般为150～300 mL） ，第二煎加水量＝服用量＋200（150、200代表加水量） 。

煎煮时间和煎药量

每剂药一般煎煮 2次，将两煎药汁混合后再分装。但利用大黄的泻下作用时，煎 1 次即可，大黄头煎液有促肠蠕动的作用，二煎液不但没有促肠蠕动作用，反而有抑制肠蠕动作用。应把有特殊煎药次数的中药列出。煎煮时间应依中药的药性、质地和功效等确定。中药一般煮沸后再小火煎煮 20～30 min；解表药、清热药、芳香类中药因含挥发性成分，不宜久煎，可煮沸后再小火煎煮 15～20 min；滋补类中药煮沸后改用文火慢煎 40～60 min。中药一般煎煮 2 次，第二煎的煎煮时间相比第一煎要略短。中药煎煮过程中，为保证中药饮片煎煮的均匀，可以用陶瓷、不锈钢等材料制作的棍棒搅拌（搅拌完 1 次药料后应当清洗再搅拌下一药料） 药料 2～3 次。煎药量应当根据儿童和成人分别确定。每剂药一般按 2 份等量分装，或遵医嘱，成人和儿童分别煎至 400～600 mL、100～300 mL。

中药标准汤剂的用法

一般宜于饭前 1 h 左右服用中药，此时胃已排空，药物服下易吸收，迅速到达病所；对胃肠道有刺激性的中药宜饭后服；滋腻补益类中药应空腹服，此时药物能在胃肠内充分吸收；安神药宜临卧时服，有助于睡眠；急性病可频服，不拘时间。此外，还应根据患者病情需要进行服药。

标准汤剂的质量控制

一般质量控制

为整体上确保标准汤剂的质量稳定、均一，采用出膏率、转移率、指标成分量、指纹图谱等相结合的多组分质控模式。《中国药典》2015 年版对党参的质量控制是以党参炔苷为对照的薄层定性鉴别，采用化学指纹图谱和指标成分含量测定相结合的模式，鉴别出党参标准汤剂指纹图谱中有22个共有峰，从整体定性和指标成分定量的角度标定标准汤剂的化学轮廓和质量标准，完善了党参质量控制体系。应制定合理的控制限度，将检测方法与限度指标用于“药材-饮片-汤剂-浸膏或固体制剂”的过程质量控制中，确保汤剂制备过程中物质组分变化的可追溯性和合理性。确定出膏率的允许范围、含量限度及范围、终产品指纹图谱相似度的可接受范围或比较主要成分色谱峰的个数，规定其相对保留时间及峰面积的比例。用相似度评价软件生成标准汤剂对照指纹或特征图谱，并标注其样品的质量浓度（每毫升相当于多少克饮片）。

含挥发性成分的质量控制

挥发油是部分芳香类中药材的重要有效成分，加热提取过程中不可避免会有损失，应测定标准汤剂中的挥发油含量。建议含挥发油多的饮片，分开溶液和挥发油，取适量溶液（未兑入挥发油）烘干冷却干燥后，加入挥发油，称定质量。

标准汤剂与配方颗粒比较

中药配方颗粒是对传统中药的一次创新，以符合炮制规范的单味中药饮片为原料，经现代工艺提取、精制而成的一种粉末或颗粒状制剂。有“净、便、小、惠、精、稳”的优点，免除煎煮、服用便捷、起效迅速、工艺先进、利于贮存、便于质量控制，吻合了现代社会对药物的要求。与配方颗粒相比，标准汤剂没有辅料干扰和干燥过程，保持与临床传统汤剂的一致性，易通过饮片或提取液的调配实现各种理想浓度。指纹图谱作为中药配方颗粒质量控制的依据，确保原料、工艺及规格一致的情况下建立的标准指纹图谱，有效控制其质量的稳定性。标准汤剂是中成药品种二次开发的参比制剂，中药配方颗粒可以此为“基准”，评价配方颗粒主要生产工艺和质量控制方法的合理性。

中药标准汤剂是以中医理论为指导、临床应用为基础，参考现代提取方法，经标准化工艺制备而成的中药水煎剂，包括单味中药饮片、经典名方等。国家药典委员会把标准汤剂作为标准参照物，来衡量中药配方颗粒与临床汤剂的一致性，故认为其也能衡量其他饮片形式与临床汤剂的一致性。本文分析了影响中药标准汤剂的因素，包括煎煮器具、中药来源、炮制、煎煮、质控、药效等，实现生药、炮制、药剂、药理、临床等学科间的密切配合，将各个学科间的研究成果结合起来。药材的炮制、浸泡时间、加水量、煎煮时间没有统一的标准，这个过程对于中药材有效成分的析出，临床疗效的发挥起关键作用，应制定统一的标准规范。通过对各个环节的优化，制备的“标准汤剂”最接近临床汤剂的物质基础，可提高产品内在质量，保障临床疗效，值得在单味或复方制剂研发中推广标准汤剂的应用。提出“标准汤剂”的目的是保证临床疗效，有学者制定了丹参、麻黄、龙胆、红花等中药饮片标准汤剂的制备和质量标准，可为配方颗粒标准的制定及工业化生产提供基础数据支撑。但临床上患者服用的汤剂是随证变化的，复杂的方药制备出的汤剂，其质控指标也会发生复杂变化，应从最基本的中药材选择、炮制、制备工艺、质量控制等方面进行考察，制备出的汤剂才接近标准汤剂，只有真正重视临床实践，并从实践中发现真理，提出问题，才能解决问题。

最后编辑于 ：2019.03.20 22:52:32